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减少副作用的止痛药

发布时间:2018-05-16

SLAC国家加速器实验室的科学家正在为减少依赖性的新一代止痛药铺平道路。 /

研究人员长期以来一直寻求吗啡的替代品 - 一种强大而广泛使用的止痛药 - 遏制其副作用,包括依赖性,恶心和头晕。现在,能源部SLAC国家加速器实验室的一项实验提供了这种化合物最完整的原子尺度图,该化合物与细胞受体对接,调节人体的疼痛反应和耐受性。

南加州大学化学教授Vadim Cherezov说:“这项工作将为设计新一代减轻依赖性疼痛的患者提供坚实的基础。”他在SLAC的Linac相干光源(LCLS)X射线激光,美国能源部科学用户设施办公室和地球上最亮的X射线源之一。

实验在2月16日的Nature结构与分子生物学。

工作中的缓解疼痛

吗啡是一种阿片类药物 - 一种来自鸦片罂粟的药物。它通过与细胞膜中的阿片受体对接起作用,触发信号作用于人体的神经系统以减轻疼痛。

阿片类止痛药有各种各样的条件处方,滥用和依赖是美国日益严重的问题。根据疾病控制和预防中心,阿片类止痛药的销售量从1999年到2008年增长了300%,还有更多2010年有1200万人报告使用处方止痛药而没有开处方或“为他们造成的感觉”而不是医疗需求。

在LCLS实验中,科学家们研究了一种有希望的替代阿片样化合物,这种化合物是由一种肽 - 一种自然产生的氨基酸链衍生而来的。该化合物被设计用作抑制药物耐受性的强效止痛剂,其中需要增加剂量以达到相同的缓解作用。研究人员将该化合物对接到阿片受体中,然后使用LCLS探索结合结构。

该结果提供了阿片样化合物与受体复合结合的最清晰图像。科学家表示,它将有助于设计缓解疼痛的药物,以便在限制不良反应的同时提供更多的身体控制反应。

GPCR的挑战

阿片受体是称为G蛋白偶联受体或GPCR的一类细胞受体之一。由于GPCRs在细胞信号和反应中的关键作用,GPCRs被估计有40%的处方药靶向;他们还参与调节情绪和神经系统反应,并启动视觉,嗅觉和味觉。

GPCR是非常难以研究的,因为它们很脆弱,居住在细胞膜的脂肪环境中。此外,研究蛋白质的有利方法是通过形成用于X射线研究的晶体,但许多GPCR难以结晶,并且在某些情况下研究人员仅能够产生小体积的晶体,所述晶体对于使用常规技术。 LCLS的令人难以置信的明亮X射线脉冲使研究人员能够在自然温度和条件下研究非常小的晶体。

在LCLS研究的受体停驻的阿片样物质样品早先已经用另一种称为同步加速器的X射线源在冷冻状态下进行了研究。 LCLS揭示的结构细节与之前的结果不同,研究人员认为这可能是由于LCLS所用样品的自然条件所致。

瞄准小晶体

在2014年2月进行的LCLS实验中,研究人员制备了一种微小的晶体 - 每一百万分之一米长,并且包含与受体结合的许多阿片样物的拷贝 - 在模拟受体自然环境的牙膏样凝胶中。然后他们将凝胶的细流渗入超高亮度LCLS脉冲中。晶体上的每个X射线都会产生X射线光线,使研究人员能够完整地绘制结构图。

LCLS结果是以高分辨率绘制的肽-GPCR相互作用的几个例子之一。这些类型的相互作用尚未得到很好的理解,因为它们比GPCRs与较小分子之间的简单相互作用更复杂,更难研究 - 比如手工配戴手套,而不是简单的锁键配合。但是这个更全面的约束机制可以帮助开发改进的药物。

Cherezov说他的研究团队计划继续在LCLS进行GPCR研究,并补充说:“这项最新研究将与其他GPCR相关。 “

除南加州大学和LCLS的研究人员外,其他合作者来自斯克里普斯研究所;亚利桑那州立大学比利时布鲁塞尔自由大学;北卡罗来纳大学教堂山分校教堂山医学院,N.C。德国的DESY实验室,汉堡大学和欧洲的XFEL;和加拿大临床研究所。这项工作得到了国立卫生研究院,国家科学基金会,亥姆霍兹联合会,德国研究基金会和德国联邦教育与研究部的支持。

出版物:Gustavo Fenalti等人,“人类δ-阿片受体双功能肽识别的结构基础”,Nature Structural&Molecular Biology,2015; DOI:10.1038 / nsmb.2965

来源:SLAC国家加速器实验室

图片:USC; SLAC国家加速器实验室